АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Рекомендации для терапевтов
Коллектив авторов: Голованова Е.В., Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Радченко В.Г., Селиверстов П.В., Ситкин С.И., Ткаченко Е.И.
Рекомендации утверждены съездом Научного Общества Гастроэнтерологов России (НОГР) 27 мая 2015 года в Санкт-Петербурге.
Настоящие методические рекомендации основаны на обзоре и анализе публикаций последних лет по данной тематике в мировой и отечественной литературе, а также на опыте авторов по лечению пациентов аутоиммунными заболеваниями печени.
К группе аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП) относятся аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный слерозирующий холангит (ПСХ).
Аутоиммунный гепатит. МКБ-10: K73.2
Аутоиммунный гепатит – персистирующее (неразрешившееся) воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалительным процессом с гипергаммаглобулинемией и тканевыми аутоантителами, которое в большинстве случаев отвечает на иммуносупрессивную терапию.
Эпидемиология: распространенность в Европе составляет 0,2-17 случаев на 100000 населения, в России – 10-20 тысяч больных, женщины преобладают над мужчинами (8:1).
Патогенез: нарушений функций иммунной системы в целом или отдельных ее компонентов (Т-лимфоцитов) приводит к аутоиммунному воспалению вследствие синтеза агрессивных аутоантител и размножением аутоагресссивных клонов киллерных клеток. Триггерными (запускающими) факторами могут выступать инфекционные агенты, алкоголь, гормональная перестройка в пубертатном и периклимактерическом периодах жизни, лекарственные средства, стрессовые ситуации.
Важнейшую роль для развития АИГ играет система HLA, кодированная на коротком плече хромосомы 6р21. В настоящее время различают группы HLA классов I-III.
Классическими HLA - I– генами являются А, В и Cw. Протеины HLA –I располагаются на всех клетках тканей, в том числе на гепатоцитах, иммунокомпетентных клетках, тромбоцитах. Молекулы HLA-I представляют иммунной системе экзогенные и эндогенные пептиды, синтезированные из протеинов собственных клеток (эндогенный антигенный процессинг). Антиген распознается CD8+ лимфоцитами, связывающимися с участком CD8 молекулы HLA.
Наиболее значимыми для региона HLA-II являются гены HLA DRB, DQA, DQB, DPB. HLA II экспрессированы на дендритных клетках, активированных Т-клетках, эндотелиальных клетках желчных протоков (но не гепатоцитах). Протеины HLA II предъявляют на поверхности клеток антигенные пептиды, образующиеся в результате протеолитического расщепления, в результате чего они становятся способными связываться с вновь синтезированными протеинами класса II (экзогенный антигенный процессинг). Антиген, представленный HLA II, распознается CD4+ лимфоцитами.
HLA III охватывает гены, кодирующие факторы комплемента С2, С4В, ФНО -α, ФНО - β, белки теплового шока (БТШ70) и другие продукты гена.
Все три класса системы HLA ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями печени.
Диагностические критерии диагноза АИГ:
- Цитолиз-повышение активности сывороточных трансаминаз: аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) выше 5-10 норм.
- Повышение уровня сывороточных гаммаглобулинов в 1,5 и более раз по сравнению с нормой.
- Наличие аутоантител в сыворотке крови.
- Повышение уровня сывороточного иммуноглобулина G.
- Положительные серологические реакции и наличие тканевых антигенов (LE-клетки, антинуклеарный фактор, положительная реакция связывания комплемента).
- Наличие тканевых антител к гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка, щитовидной железы, клеткам почечных канальцев.
- Морфологические изменения в гепатобиоптате: ступенчатые некрозы и наличие плазматических клеток.
Типы выявляемых у больных с АИГ аутоантител (таблица 1).
- Антинуклеарные (АНА) выявляются до 80% случаев при АИГ 1 типа. Соответствующие им антигены представляют собой ядерную ДНК, нуклеарные структуры, функциональные протеины или центромеры.
- Антитела к гладкой мускулатуре (АГМА) обнаруживаются в сочетании с АНА.
- Антитела к микросомальному антигену печени и почек (LKM-1) чаще всего определяются у больных АИГ 2 типа, у которых отсутствуют АНА и АГМА. Антигеном для LKM-1 служит цитохром Р450 2D6 (CYP 2D6) рибосом цитоплазматической сети, который участвует в метаболизме более 40 лекарственных препаратов. В связи с этим, LKM-1 в очень высоких титрах (1:160 и более) обнаруживаются при АИГ 2 типа, индуцированном приемом лекарственных средств. Одновременное появление LKM-1 и антител к вирусу гепатита С может указывать на вирусную природу заболевания.
- Противоцитозольные печеночные антитела 1 типа (анти-LC1) - обнаруживаются одновременно с LKM-1 и считаются высокоспецифичными для АИГ 2 типа при доброкачественном течении заболевания.
- Антитела LKM-2 - к антигену, представляющему собой цитохром P2C9 (CYP 2C9), обнаруживаются при АИГ 2 типа, индуцированном лекарственными препаратами.
- Антитела LKM-3 встречаются у 13% пациентов с HDV-инфекцией и в 10% АИГ 2 типа. В качестве антигена выступает уридиндифосфат-5-глюкуронилтрансфераза (фермент, принимающий участие в метаболизме лекарственных препаратов).
- Антитела к растворимому антигену печени (anti-solubleliverantigen - SLA) выявляются при АИГ 3 типа, а также у 10-15% больных с АИГ 1 типа и считаются в настоящее время единственным диагностическим маркером, специфичным для данного заболевания.
- Аутоантитела к печеночному специфическому протеину (LSP) направлены против протеина мембраны или печеночного специфического протеина гепатоцитов. Чувствительность и специфичность этих аутоантител при АИГ составляют более 80%.
- Антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGPR). Антиген - специфический печеночный антиген, экспрессирующийся в больших количествах на мембранах перипортальных гепатоцитов. Антитела к ASGPR являются компонентом антител LSP и выявляются у 50-80% пациентов с АИГ, у 15% их титр коррелирует с активностью воспалительного процесса.
- В 20-30% случаев выявляются антимитохондриальные антитела (АМА), в 70-90% случаев – атипичные антитела против цитоплазматических антигенов нейтрофильных лейкоцитов (p-ANCA), у 10-40% - антитела к глиадину.
Класссификация АИГ.
АИГ 1 типа – классический вариант течения заболевания, встречается в основном у молодых женщин, сопровождается гипергаммаглобулинемией, наличием АНА, АГМА, других аутоантител, отличается очень хорошим ответом на терапию иммуносупрессорами.
АИГ 2 типа – заболевание чаще развивается в детском возрасте, второй пик приходится на возраст 35-65 лет. Обнаруживаются антитела LKM. Характерно острое начало и быстрое прогрессирование до развития цирроза печени (у 40-70% больных к моменту постановки диагноза имеется сформировавшийся цирроз печени). У 50-65% пациентов наблюдается очень высокая активность заболевания, которое может принять фульминантное течение.
АИГ 3 типа – характеризуется наличием аутоантител к растворимому печеночному антигену (anti-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (anti-LP). Ряд авторов не выделяют этот вариант, т.к. выявляемые аутоантитела и клиническое течение сопоставимо с АИГ 1 типа.
Клиническая картина АИГ.
Характерна системность поражения органов и систем организма. Наиболее характерные клинические проявления:
- Боли и/или тяжесть в правом подреберье, снижение аппетита.
- Субфебрилитет, утомляемость, выраженная слабость, снижение работоспособности.
- Желтуха.
- Малые печеночные знаки на коже (пальмарная эритема, телеангиэктазии)
- Гепатомегалия, спленомегалия.
- Нарушение менструального цикла вплоть до аменореи (у 30% женщин).
- Артралгии, миалгии, кожные сыпи (более чем у 25% больных), трофические язвы на коже конечностей др.
- Поражение кишечника - неспецифический язвенный колит.
- Поражение почек – гломерулонефрит.
- Поражение сердца - перикардит, миокардит.
- Поражение щитовидной железы – тиреоидит.
- У 30% пациентов начало заболевания соответствует клинической картине острого гепатита.
Аутоантитела и их значение при аутоиммунных заболеваниях печени. ( По M.P.Manns, 2010)