БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА
(гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация)
Рекомендации НОГР по диагностике, лечению и диспансерному наблюдению.

Болезнь Вильсона - Коновалова (гепалентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия).
Шифр по МКБ 10: Е 83.0 (Нарушение обмена меди)
Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - хроническое прогрессирующее генетически обусловленное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение обмена меди с избыточным накоплением ее висцеральных органах и центральной нервной системе.

Эпидемиология

Распространенность заболевания разными авторами также оценивается различно: 1–5 на 30–300 тысяч населения. Имеются данные, что чаще болеют мужчины. Частота выше в регионах, где существуют близкородственные браки (Иран, Йемен, Иордания, Япония, Индия, южные регионы Италии), и у евреев восточноевропейского происхождения. Имеются данные о конкордантности по болезни Вильсона — Коновалова у однояйцевых близнецов. Гетерозиготные носители гена составляют по разным данным 1 на 22–90 человек.
Частота заболеваемости БВК в России не уточнена, т.к. в ряде случаев заболевание течет под масками других патологических состояний.
Этиология и патогенез.
В соответствии с современными представлениями, развитие ГЦД обусловлено мутацией контролируемой геном АТР7В медной АТФазы Р-типа, имеющей отношение к экскреции Сu с желчью или переносу ее на церулоплазмин (ЦП). У больных с БВК выявляются ряд мутаций гена АТР7В. H1069Q [Tanzi et al 1993] определяется в 35-45% европейской популяции, R778L [Thomas et al 1995] встречается в Азии и определяется у 57% пациентов моложе 18 лет. В Сардинии зарегистрирована редкая мутация - делеция 15-bp [Loudianos et al 1999], характерная только для этого региона. Мутация в экзонах 8,14, 18 выявляется в 60% аллелей пациентов БВК в британской популяции [Сurtis et al 1999], а у 57% носителей аллелей заболевания в китайской популяции мутация обнаруживается в экзонах 8 и 12 [Wu et al 2001].
В основе патологических изменений лежит расстройство обмена меди (Cu) и патологическое депонирование ее в органах-мишенях. Происходящее вследствие мутации аномальное кодирование АТФазы Р-типа сопровождается утратой способности сохранять нормальный баланс меди и накапливанием вещества в организме. Из-за токсичности избыточного количества меди возникают тяжелые функциональные и структурные изменения висцеральных органов и головного мозга.

Клиническая картина БВК: варианты течения.

1. Печеночная форма встречается чаще всего (50-80% случаев) и проявляется поражением печени и развитием хронического гепатита, прогрессирующего вплоть до цирроза печени. В клинической картине этой формы заболевания чаще преобладают желтуха, асцит, отёки, геморрагический синдром, аменорея. Возможно длительное бессимптомное течение заболевания, нередко печеночная форма БВК дебютирует фульминантной печеночной недостаточностью.
2. Неврологическая форма проявляется гиперкинезами, тремором конечностей, головы, гримасничаньем, нарушениями почерка, дизартрией, эпилепсией, контрактурами при сгибании конечностей и мышечной ригидностью. Среди психических нарушений, которые развиваются в 20% случаев, чаще всего встречаются психоз и депрессия, являясь в некоторых случаях первым проявлением (дебютом) заболевания и приводя пациента к психиатру.
3. Смешанная форма характеризуется сочетанием неврологических и печеночных симптомов.
Реже в клинической картине БВК могут наблюдаться изменения со стороны почек (10% случаев) в виде гематурии и глюкозурии, гемолитическая анемия (10-15% случаев), поражение костной системы в виде остеопороза (в 20% случаев).
Течение БВК непрерывно прогрессирующее, ведущее при отсутствии своевременного специфического лечения к инвалидизации. Развитие клинической симптоматики происходит в несколько этапов. Латентная стадия при наличии нарушения обмена меди и постепенном накоплении вещества в органах характеризуется отсутствием клинических симптомов. Продолжительность этой стадии в среднем от 5 до 7 лет. В случае отсутствия специфического лечения заболевание постепенно переходит в стадию клинических проявлений.

Критерии диагностики БВК

• снижение концентрации общей меди и церулоплазмина в сыворотке крови;
• повышение концентрации свободной меди в сыворотке крови;
• повышенная экскреция меди с суточной мочой;
• наличие роговичное кольца Кайзера–Флейшера при осмотре окулистом в щелевой лампе;
• повышение концентрации меди в биоптатах печени;
• выявление отложений меди в структурах головного мозга с помощью компьютерной (КТ) и/или магнитно - резонансной томографии (МРТ) головного мозга;
• выявление специфических мутаций.

Дифференциальная диагностика

Печеночную форму БВК необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, сопровождающимися изменениями печеночных биохимических проб с гепатомегалией или при нормальных размерах печени:
- хронический вирусный гепатит,
- аутоиммунный гепатит,
- первичный склерозирующий холангит,
- первичный билиарный цирроз,
- токсическое поражение печени,
- HFE-ассоциированный наследственный гемохроматоз,
- дефицит альфа-1-антитрипсина,
- неалкогольная жировая болезнь печени,
- алкогольная болезнь печени.

Неврологическую форму БВК дифференцируют от других заболеваний нервной системы:
- эссенциальный тремор,
- болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма, ювенильный паркинсонизм,
- хорея Гентингтона,
- дентато-рубро-паллидо-льюисова дегенерация,
- наследственные формы дистонии,
- лекарственная интоксикация,
- гипертиреоидизм,
- онкологические заболевания ЦНС,
- наследственные атаксии,
- болезнь Нимана-Пика типа С.

Группы лиц для проведения скрининга на выявление БВК

• ближайшие родственники больных БВК.
• лица в возрасте от 5 до 35 лет, имеющие следующие симптомы или заболевания:

- хронические диффузные заболевания печени неуточненной этиологии (хронический гепатит, цирроз печени, фульминантная печеночная недостаточность)
- неуточненные неврологические и психические заболевания
- гемолитическая анемия неясного генеза
- артриты крупных суставов неясного генеза
- эндокринные нарушения неуточненные
- поражения почек неуточненные

Объем исследований для скринингового обследования на БВК:

• Церулоплазмин и медь в сыворотке крови
• 24-часовая экскреция меди с мочой
• Генетическое типирование (обнаружение мутаций в гене АТР7В)

Объем первичного обследования, необходимого для постановки диагноза БВК:
1. Сбор анамнеза
2. Физикальное обследование
3. Лабораторные тесты:

• Развернутый клинический анализ крови и анализ мочи
• Б/х анализ крови (билирубин общий и фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
• Коагулограмма
• Церулоплазмин и медь (прямая фракция) в сыворотке крови
• 24-часовая экскреция меди с мочой
• Генетическое типирование (обнаружение мутаций в гене АТР7В)
• Исследование крови на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, anti-HCV)
• Инструментальное обследование:
• УЗИ органов брюшной полости
• Эзофагогастродуоденоскопия
• Ультразвуковая допплерография (УЗДГ)
• Рентгенологическое исследование органов грудной клетки
• Фибросканирование печени (фиброэластометрия)
• Биопсия печени (с определением содержания меди в ткани печени)
• МРТ головного мозга
• Консультации:
• Осмотр окулистом с помощью щелевой лампы (обнаружение кольца Кайзера-Флейшера)
• Консультация невролога
• Консультация гинеколога

Лечение
1. Диета: исключение из рациона питания продуктов, содержащих большое количество меди (овсяная крупа и изделия из нее, пшено, отруби, рожь, персики, морская рыба, улитки, грибы, орехи, мед, шоколад, алкоголь)
2. Патогенетическая терапия:
D-пеницилламин - образует водорастворимые комплексы с ионами меди, и выводит их с мочой, обладает иммуносупрессивным и подавляющим синтез коллагена действием.
D-пеницилламин назначают в дозе 20мг/кг/сутки, начиная с 250 мг/сутки (ежедневно или через день внутрь за 30 мин до еды или через 2 часа после еды) в течение 1—2 недель с дальнейшим постепенным увеличением дозы на 250мг в неделю. Доза считается эффективной, если суточная экскреция меди с мочой превышает 2 мг/л. В дальнейшем адекватность дозы определяют по уровню свободной меди в сыворотке крови (не менее 10 мкг/мл).
Противопоказания к лечению D-пеницилламином: повышенная чувствительность к пенициллину, беременность, лейкопения, тромбоцитопения, тяжелая почечная недостаточность, бронхиальная астма.
Побочные действия: злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбоцитопения и лейкопения (чаще в первые 6 недель лечения). При длительном применении возможно нефротоксичное действие (протеинурия, гематурия), в редких случаях - волчаночноподобный синдром.
Контроль за эффективностью и переносимостью лечения:

• исследование общеклинического анализа крови в первый месяц - 2 раза в неделю, затем - 1 раз в месяц,
• общий анализ мочи – 1 раз в 3 месяца,
• биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, общий белок) 1 раз в 3 месяца.

Препараты цинка – ограничивают поступление меди в организм путем конкурентного блокирования рецепторов на слизистой оболочке тонкой кишки за связывание с белками. При длительном лечении обладают меньшей токсичностью, что уменьшает риск развития побочных эффектов, возникающих при лечении D-пеницилламином. Цинк и его производные применяют в стандартной дозе 50мг внутрь 3 раза в сутки в составе комбинированной терапии (для снижения дозы D-пеницилламина с целью снижения побочных эффектов), а также в качестве монотерапии у малосимптомных и асимптомных пациентов и при непереносимости D-пеницилламина.
3. При наличии неврологической симптоматики показано наблюдение и лечение у невролога
4. При непрерывно прогрессирующем течении хронического заболевания печени, быстро прогрессирующей и фульминантной печеночно-клеточной недостаточности показана консультация трансплантолога для решения вопроса о постановке в лист ожидания трансплантации печени. Выживаемость после оперативного лечения 79–87% в течение первого года.

Оценка эффективности лечения проводится через 3 и 6 месяцев от начала терапии и включает:
1. Физикальное обследование
2. Лабораторные тесты:

• Развернутый клинический анализ крови и анализ мочи
• Б/х анализ крови (билирубин общий и фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
• Коагулограмма
• Церулоплазмин и медь (прямая фракция) в сыворотке крови
• 24-часовая экскреция меди с мочой
• Инструментальное обследование:
• УЗИ органов брюшной полости
• Эзофагогастродуоденоскопия
• Ультразвуковая допплерография (УЗДГ)
• Фибросканирование печени (фиброэластометрия) при необходимости
• Консультации:
• Осмотр окулистом с помощью щелевой лампы (обнаружение кольца Кайзера-Флейшера)
• Консультация невролога
• Консультация гинеколога
• Консультация гастроэнтеролога-гепатолога

Диспансерное наблюдение осуществляется терапевтом (врачом общей практики): 1 раз в год
I. Обязательные лабораторные исследования:

• Развернутый клинический анализ крови
• Исследование крови на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, anti-HCV)
• Б/х анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
• Коагулограмма
• Общий анализ мочи
• Анализ кала на скрытую кровь
• Исследование уровня меди (прямая фракция) и церулоплазмина в сыворотке крови
• Суточная экскреция меди с мочой

II. Инструментальные исследования:

• УЗИ органов брюшной полости
• Допплер УЗИ – по показаниям
• Эзофагогастродуоденоскопия – по показаниям
• Ультразвуковая транзиентная эластометрия печени – по показаниям
• Тест связи чисел (ТСЧ) для выявления энцефалопатии.

Консультации специалистов по показаниям: гастроэнтеролога-гепатолога, невролога, окулиста, хирурга, гинеколога, эндокринолога, нефролога, психиатра, трансплантолога.

Исходы и прогноз БВК.

Прогноз улучшается при назначении адекватной терапии на ранних стадиях заболевания. Терапия на поздней стадии существенно не влияет на развитие и прогрессирование осложнений, а также на прогноз заболевания. Смерть наступает преимущественно в молодом возрасте, как правило, от осложнений цирроза печени (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, печеночная недостаточность, фульминантная печеночно-клеточная недостаточность), реже - от осложнений, связанных с поражением ЦНС.