Иллюстрации и полный текст направлены на почту leonid.borislgmail.com, journalcniig.ru,
petermazmail.ru
Риски и актуализация фармакотерапии НАЖБП
До сегодняшнего дня общепринятым представлением о ведении больных с НАЖБП/НАСГ являлась позиция, рекомендующая терапию только подтвержденного биопсией НАСГ, то есть такой формы НАЖБП, когда налицо активный воспалительный процесс в паренхиме органа с , воспалительной инфильтрацией иммунокомпетентными клетками, вакуолизацией (гликогенизацией) ядер и баллонизационной дегенерацией гепатоцитов. В то же время, несмотря на интенсивные разработки до сих пор эффективного фармакотерапевтическ ого средства терапии НАСГ, способного обратить вспять фиброз и подавить воспаление недоступно. Даже новые таргетные препараты, находящиеся сейчас в разработке по уже доступным данным позволяют говорить о том, что далеко не всем пациентам можно будет помочь. Так, в недавно опубликованном исследовании REGENERATE, первичную точку по регрессу фиброза достигли 11.9% пациентов на плацебо и 23.1% на обетихолевой кислоте в высокой дозе 25 мг, что безусловно статистически и клинически значимо, однако это менее четверти больных в абсолютном значении, а относительно плацебо – всего лишь 11,2%, то есть лишь одному из десяти больных удалось достичь регресса фиброза благодаря препарату. Достичь результата по второй первичной точке - подавлению воспаления, вообще не удалось. При этом зуд развивался у 51% больных, получавших препарат в дозе 25 мг) и 9% больных, получавших препарат в такой дозе, прекратили лечение из-за зуда [2]. Конечно, ожидается выход в свет целого ряда новых лекарственных препаратов от НАСГ. Однако, уже понятно, что ожидать «магической пилюли» не приходится, актуален вопрос профилактики и терапии НАЖБП на более ранних стадиях. А именно, в связи с этим целесообразно предметно рассматривать терапию простого стеатоза. Изменение образа жизни с физической активизацией больных, похудением и изменением характера питания доказано приводит к регрессу стеатоза. В то же время известно, что в условиях наблюдения придерживаться диеты могут лишь 15% больных, достичь целевого снижения массы тела на 10% могут не более 10% больных. С другой стороны согласно недавнему крупному эпидемиологическому исследованию, простой стеатоз по данным УЗИ приводил к повышению сердечно-сосудистой смертности в 3 раза. В случае, если на фоне простого стеатоза наблюдается потребление алкоголя – показан высокий риск прогрессирования фиброза [3]
Это актуализирует вопрос и возможность фармакотерапевтическ ой поддержки терапии стеатоза – благоприятно текущего обратимого состояния, так называемого «терапевтического окна» НАЖБП.

Лекарственная терапия НАЖБП
Для оптимизации выбора метода лекарственной терапии НАЖБП мы провели анализ влияния различных препаратов на течение болезни, их эффективности и безопасности. В анализ включали данные плацебо-контролируем ых исследований и исследований с контролем в виде отсутствия лекарственной терапии (no treatment controlled), представленных в базе данных PubMed, Scopus и на сайте www.clinicaltrials.gov. Учитывалось методологическое качество исследований; не включались результаты неконтролируемых клинических исследований. Качество исследований определяли с помощью модифицированного инструмента, предложенного Cochrane Collaboration для оценки вероятности систематических ошибок [65].
При оценке профиля эффективности и безопасности конкретного препарата в лечении НАЖБП учитывали его влияние на:
• стеатоз печени (снижение его степени по данным гистологического исследования, УЗИ, КТ, МРТ);
• воспалительный процесс в ткани печени (по данным гистологического исследования на оценки косвенных маркеров, таких как АЛТ, АСТ, цитокины и др.);
• фиброз печени (по данным прямой методики оценки стадии фиброза - пункционной биопсии печени и неинвазивных методов, в частности, эластометрии печени);
• показатели, отражающие вклад патогенетических механизмов поражения печени (косвенные показатели – индекс инсулинорезистентнос ти, показатели липидного профиля).
Результаты оценки эффективности и безопасности препаратов, включенных в анализ препаратов схематично представлены на рис. 10.

Рисунок 10. Схематичное представление результатов оценки эффективности и безопасности препаратов, включенных в анализ. Примечания:
* Обозначено красным (УДХК, витамин D, ресвератол, филлантус, чеснок, коэнзим Q10, адеметионин, силимарин, глицирризиновая кислота), для которых отсутствуют убедительные данные в отношении влияния на течение НАЖБП или имеются убедительные данные об отсутствии преимущества перед контрольной группой плацебо/отсутствием терапии.
**Обозначено желтым (метадоксин, артишок) – препараты, в отношении которых имеются ограниченные данные по лечебному эффекту, однако, вероятность положительного влияния не высока.
***Обозначено зеленым (витамин Е и витамин Е в комбинации с витамином С, эссенциальные фосфолипиды) - препараты, назначение которых оказало положительное влияние на течение НАЖБП. Для витамина Е, однако, отмечен потенциальный риск побочных эффектов (красная стрелка).

Препараты, рекомендованные к применению у пациентов НАЖБП в соответствии с современными отечественными клиническими рекомендациями [1]
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Применение УДХК в лечении НАСГ обосновывается наличием у этого лекарственного средства противовоспалительно го и антиапоптотического потенциала. В большинстве работ УДХК применялась в дозах 23-35 мг/кг массы тела в день. По результатам мета-анализа “Урсодезоксихолевая кислота: эффективность и безопасность в лечении неалкогольной жировой болезни печени(метаанализ)” авторы делают вывод, что имеется относительно небольшое количество исследований с высоким риском ошибки, в которых показана эффективность и высокий профиль безопасности [66]. В связи с этим влияние препаратов УДХК на гистологические и биохимические показатели при НАЖБП однозначно оценивать сложно [66]. Для оценки эффективности применения препаратов УДХК необходимы дальнейшие исследования с низким риском ошибки и более качественным дизайном.
S-аденозилметионин (S-адеметионин, SAM). Имеются данные об эффективности SAM в лечении гестационного холестаза, алкогольного цирроза, вирусного гепатита [67]. На сегодняшний день поиск рандомизированных плацебо-контролируем ых клинических исследований данного препарата при НАЖБП/НАСГ в электронных базах результата не дал. Имеются результаты исследования, в котором адеметионин назначался пациентам с НАЖБП в разных дозах, и его эффекты сравнивались с группой контроля у здоровых добровольцев (рис. 11).

Рисунок 11. Результаты исследования EXPO (NCT01754714): активность ферментов печени через 6 недель применения SAM в разных дозах (1000, 15000 и 2000 мг в день) и у лиц контрольной группы, не получавших лечения («No treatment»). Статистически значимых отличий в активных группах (лечение, контроль) не выявлено (www.clinicaltrials.gov).
.




Препараты - донаторы метильных групп. Бетаин – компонент метаболического цикла метионина. В небольшом исследовании, в котором пациенты получали бетаин на протяжении 1 года, показано снижение активности АЛТ и улучшение гистологической картины (в том числе, уменьшение выраженности фиброза). В других исследованиях этот эффект не подтвердился.
Глицирризиновая кислота. Опубликовано одно рандомизированное плацебо-контролируем ое клиническое исследование глицирризиновой кислоты в составе комбинированного препарата «Гепард» для лечения НАЖБП/НАСГ [1]. В данном исследовании оценивалось влияние препарата на косвенные маркеры воспаления и динамику фиброза, но не изучалась динамика стеатоза печени. Выводы об эффективности препарата у пациентов с НАЖБП однозначно трактовать затруднительно вследствие методологических недостатков дизайна и репортирования. Кроме того, поскольку глицирризиновая кислота в комбинации с эссенциальными фосфолипидами сравнивалась с плацебо, судить о ее дополнительных положительных эффектах по сравнению с монокомпонентными препаратами эссенциальных фосфолипидов основе данного исследования не представляется возможным.
Витамин Е. По результатам двух рандомизированных контролируемых исследований хорошего качества назначение токоферола в высоких дозах (800 МЕ/сут.) сопровождалось снижением активности ферментов печени (АЛТ, АСТ) и других маркеров воспалительного процесса при НАСГ у детей и взрослых. Значимого влияния на стадию фиброза в обоих исследованиях не зафиксировано [68, 69].
В исследовании PIVENS, где пациенты получали лечение в течение 96 недель, по истечении 24 недель после прекращения терапии уровень ферментов АЛТ, АСТ снова повышался (рисунок 12) [68].

Рисунок 12. Динамика изменения активности АЛТ, АСТ в исследовании PIVENS. Отмена витамина Е сопровождалась повторным повышением активности печеночных ферментов [68].



Исследователи обращают внимание, что назначение витамина Е в высоких дозах несет риском развития геморрагического инсульта и других геморрагических осложнений вследствие угнетения агрегации тромбоцитов [70].
Эссенциальные фосфолипиды. Опубликовано пять рандомизированных контролируемых исследования с общим числом участников 410, в которых применялись эссенциальные фосфолипиды у пациентов с НАЖБП. Назначение эссенциальных фосфолипидов в дозе 1800 мг/сут. показало хороший эффект в отношении стеатоза печени, что подтверждено данными УЗИ, КТ и пункционной биопсии печени. Показано положительное влияние на показатели дислипидемии (уровень холестерина) и воспалительного процесса в печени (активность АЛТ, АСТ), а также замедление прогрессирования фиброза по данным неинвазивных методов оценки фиброза [1,71-73,88-90].
Эффект ЭФЛ в НАЖБП подтвержден посредством мета-анализа (приведен на рис. ниже).
Конечная точка - полное разрешение стеатоза


Конечная точка - снижение степени стеатоза хотя бы на одну ступень


Терапия сопутствующих заболеваний и ее влияние на течение НАЖБП/НАСГ
Специфические ингибиторы желудочно-кишечных липаз. Ингибитор липазы орлистат применяется при ожирении и его сочетании с сахарным диабетом 2 типа. В трех рандомизированных клинических исследованиях изучалось влияние орлистата на поражение печени при НАЖБП. В одном из них влияние препарата на выраженность стеатоза печени (по данным УЗИ) и на активность АЛТ не достигли значимой разницы с группой плацебо [74] В другом исследовании также не отмечено достоверного уменьшения степени стеатоза (по данным УЗИ) и показателей воспаления и фиброза (по шкалам NFS и BARD) [75]. Наконец, в исследовании не отмечено положительного влияния орлистата на динамику веса, активность ферментов печени, выраженность стеатоза и фиброза печени (по результатам биопсии) [76].
Препараты, улучшающие чувствительность к инсулину («инсулиносенситайзе ры»). Учитывая тесную связь патогенеза НАЖБП с развитием инсулинорезистентнос ти, большой объем работ был посвящен изучению лечебного потенциала средств, способствующих восстановлению чувствительности к инсулину – инсулиносенситайзеро в. В этой группе наиболее хорошо изучены действие метформина, агонистов PPARγ пиоглитазона и росиглитазона, аналога глюкагоноподобного пептида-1 экзенатида и ингибитора дипептидилпептидазы- 4 ситаглиптина.
Препарат метформин, способствует снижению абсорбции глюкозы, облегчению ее усвоения тканями и подавлению глюконеогенеза в печени. Показания к назначению этого препарата возникают при наличии сахарного диабета 2 типа, особенно, в сочетании с ожирением, и при неэффективности лечебной диеты. По данным двух мета-анализов метформин не имеет позитивного влияния на морфологические показатели ткани печени при НАЖБП и НАСГ и поэтому не рекомендован для терапии НАЖБП/НАСГ в отсутствие сочетанного сахарного диабета 2 типа (уровень доказательств 1, сила рекомендаций A) [77-80].
Это нисколько не должно умалять актуальность применения метформина для лечения сахарного диабета 2 типа.
Пиоглитазон и росиглитазон. Агонисты PPARγ пиоглитазон и росиглитазон (тиазолидиндионы) показаны при наличии сахарного диабета 2 типа. Эти препараты влияют на жировую ткань, мышцы и печень, где они изменяют экспрессию генов, в частности GLUT 4, увеличивая инсулин-индуцированн ый захват глюкозы в этих тканях. Кроме того, эти препараты усиливают подавляющее влияние инсулина на синтез глюкозы в печени.
Экспрессия PPARγ наиболее высока в жировой ткани, что регулирует дифференцировку предшественников жировых клеток и повышает количество мелких инсулинчувствительны х жировых клеток, что может способствовать увеличению массы тела. При применении росиглитазона также возможна задержка жидкости и развитие сердечной декомпенсация.
При приеме пиоглитазона у больных НАСГ отмечается улучшение биохимических и гистологических параметров. Пиоглитазон также показал положительный эффект в комбинации с витамином Е [81].
Препараты для коррекции дислипидемии. Особое внимание в плане применения при НАСГ привлекают статины, поскольку, помимо гиполипидемического действия, эти препараты нормализуют функцию эндотелия и рекомендованы для широкого применения при наличии признаков поражения артерий.
Данные работ, в которых оценивалось влияние статинов, разноречивы, что может объясняться и относительно небольшими размерами групп, и различным дизайном.
В связи с исходно повышенной активностью трансаминаз у пациентов с НАСГ могут возникать опасения в отношении назначения статинов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием. Однако при их назначении лицам с исходно повышенной активностью АЛТ, АСТ ухудшения не зафиксировано. По мнению экспертов, в случае выраженного повышения маркеров воспалительной активности (высокой активности сывороточных трансаминаз) в первые 3 месяца приема статинов их целесообразно комбинировать с УДХК, оказывающей противовоспалительно е действие [82].
Гиполипидемический препарат пробукол, тормозящий синтез и всасывание холестерина и обладающий антиоксидантными свойствами, по данным отдельных работ, в которых он назначался в дозе 0,5 г в день в течение 6-12 месяцев, приводил к снижению активности АЛТ и при НАСГ и улучшению гистологической картины [83].
Препараты - донаторы метильных групп. Бетаин – компонент метаболического цикла метионина. В небольшом исследовании, в котором пациенты получали бетаин на протяжении 1 года, показано снижение активности АЛТ и улучшение гистологической картины (в том числе, уменьшение выраженности фиброза). В других исследованиях этот эффект не подтвердился.
Ингибитор ангиотензиновых рецепторов 1 типа лозартан. Показано, что ангиотензин II и активация ангиотензиновых рецепторов 1 типа вносят значительный вклад в развитие и поддержание воспаления в печени. Ангиотензин II способствует развитию инсулинорезистентнос ти, прогрессированию фиброза печени, избыточного отложения железа в ее ткани.
В одной из работ при НАСГ изучался эффект лозартана в дозе 50 мг в день в течение 48 недель. Терапия лозартаном, назначенным по поводу сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, у пациентов с НАСГ способствовала значительному снижению содержания сывороточных маркеров фиброза печени, TGFβ1, ферритина и трансаминаз. У некоторых пациентов также уменьшились выраженность повреждения и воспаления в ткани печени, фиброза. Это послужило толчком к рассмотрению антагонистов ангиотензиновых рецепторов в качестве потенциальных средств терапии НАСГ. Интересно, что снижение уровня трансаминаз показано только у пациентов с признаками метаболического синдрома [84].
Бариатрические хирургические вмешательства
Бариатрические вмешательства процедуры направлены на изменение анатомических взаимоотношений органов верхнего этажа желудочно-кишечного тракта, что способствует уменьшению объема принимаемой пищи, изменению всасывания нутриентов и приводит к долгосрочному снижению массы тела и коррекции гликемии. Примерами наиболее распространенных операций служат шунтирование желудка с наложением Y-анастомоза по Ру (Roux), бандажирование желудка, лапароскопическая рукавная резекция желудка. Такие вмешательства проводят при морбидном ожирении (с ИМТ ≥35 кг/м2), несущем высокий риск разнообразных неблагоприятных последствий, в особенности, тяжелого сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений.
В некоторых исследованиях указывается, что бариатрические операции благоприятно влияют на микробное разнообразие в кишечнике, за счет чего отчасти реализуется их вклад в улучшение метаболических параметров [85].
Перспективы воздействия на кишечную микробиоту при НАЖБП
Изучение кишечной микробиоты и средств влияния на ее состав - новое, весьма перспективное направление изучения патогенеза и возможных лечебных стратегий при НАЖБП. В работах последних лет показаны особенности состава микробиоты в дебюте и при прогрессировании НАЖБП у детей, в частности, повышенное содержание микроорганизмов Ruminoccocus, Dorea, Streptococcus в образцах кала [86]. Проведена стратификация пациентов по наличию ожирения, простого стеатоза или стеатогепатита, при этом показаны отчетливые различия [86].
Идет разработка методов, которые посредством изменения состава кишечной микробиоты позволили бы оказывать положительное влияние на течение жировой болезни печени – путем создания препаратов про-, пребиотиков и оценки эффективности фекальной трансплантации [87].

Заключение
Современная концепция этиологии и патогенеза НАЖБП связана с ролью инсулинорезистентнос ти и генетической предрасположенности; дополнительный вклад может принадлежать кишечной микрофлоре. Поражение печени проявляется в различных формах, значительно различающихся по течению и прогнозу. В рамках инсулинорезистентнос ти наблюдается не только поражение печени, но и других внутренних органов. Детальное изучение вклада факторов прогрессирования поражения печени, сердца и поджелудочной железы у пациентов с инсулинорезистентнос тью и НАЖБП позволит более широко применять неинвазивные методы диагностики и эффективные терапевтические подходы, направленные на предупреждение прогрессирования поражения печени.
Анализ актуальных методов лечения не выявил «золотого стандарта» терапии НАЖБПА/НАСГ. Следует отметить исключительную важность изменения образа жизни (типа питания, физической нагрузки, нормализации массы тела). В значительной части случаев показано назначение терапии сопутствующей патологии (при дислипидемии – статинов и фибратов, при сахарном диабете – метформина, пиоглитазона и пр.).
Говоря о фармакотерапевтическ ом влиянии на интенсивность воспаления и ферменты печени, равно как и о влиянии на фиброз важно подчеркнуть, что регресса фиброза и убедительного стойкого подавления воспалительного процесса при благоприятном профиле безопасности ни одному зарегистрированному препарату по показанию НАЖБП/НАСГ в качественных рандомизированных контролируемых исследованиях до сих пор не удалось. С точки же зрения влияния на стеатоз, однако, можно выделить эссенциальные фосфолипиды, которые по данным целого ряда рандомизированных контролируемых исследований показали положительное влияние на выраженность стеатоза печени при благоприятном профиле безопасности.
Назначение высоких доз витамина Е оказывает положительное влияние на показатели воспалительной реакции при НАСГ, однако, решение об их назначении должно приниматься индивидуально, с учетом потенциального риска геморрагических осложнений.

Библиографический список
1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н., Широкова Е.Н., Буеверов А.О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О., Цуканов В.В., Маммаев С.Н., Маев И.В., Пальгова Л.К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологическ ой ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2016; (2): 24–42.
2. Younossi Z, Ratziu V, Loomba R, et alOTU-14 Positive results from REGENERATE: a phase 3 international, randomized, placebo-controlled study evaluating obeticholic acid treatment for NASHGut 2019;68:A108.
3. Chacko KR et al Spectrum of Alcoholic Liver Disease. Clin Liver Dis. 2016 Aug;20(3):419-27
65. Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, the Cochrane Collaboration; 2014. Available from: community.cochrane.org/help/tools-and-software/revman5. Accessed September 9,2018
66. Pavlov CS, Varganova DL, Semenistaya MC, Kuznetsova EA, Usanova AA., Svistunov A.A. Ursodeoxycholic Acid: Efficacy and Safety in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (Meta-Analysis). Annals of the Russian Academy of Medical Sciences.2018;73(5): 00–00. doi:10.15690/vramn975
67. T Guo S-Adenosyl-L-Methion ine for the Treatment of Chronic Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis, PLoS ONE 10(3): e0122124
68. Arun J. Sanyal et al, Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis, N Engl J Med 2010, 362;18. 1675-1685.
69. Joel E. Lavine et al, Effect of Vitamin E orMetformin for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents, The TONIC Randomized Controlled Trial, JAMA, April 27, 2011—Vol 305, No. 16 1659-1668
70. Schurks M, Glynn R.J., Rist P.M., Tzourio C., Kurth T.Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2010; 341: 5702. Doi: 10.1136/bmj.c570
71. Z.Gonciarz et al, Randomised placebo-controlled double blind trial on “essential” phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes, Med. Chir. Digest. 1988; 17(1):61-65,
72. Li et al, A randomized controlled study of essential phospholipids (Essentiale capsules) in the treatment of fatty liver, Infect Dis Info, 2000, Vol.13, No. 4, 181-182, .
73. Sas Et al, Phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with NASH. Journal of Hepatology 2013 vol. 58. 409-566.
74. Shira Zelber–Sagi et al, A Double-Blind Randomized Placebo Controlled Trial of Orlistat for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease, clinical gastroenterology and hepatology 2006;4:639–644
75. Khan et al, Effect of orlistat on periostin, adiponectin, inflammatory markers and ultrasound grades of fatty liver in obese NAFLD patients, Therapeutics and Clinical Risk Management 2017:13 139–149
76. Harrison et al, Orlistat for Overweight Subjects with NonalcoholicSteatohe patitis: A Randomized, Prospective Trial HEPATOLOGY, 2009, Vol. 49, No. 1
77. Li Y et al, . Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Biomed Rep 2013;1:57-64.
78. Musso G et al, A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2010;52:79-104
79. Chalasani, N. et al, The diagnosis and management of non‐alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, 2012, 55: 2005-2023.
80. Chalasani, N et al, The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2018, 67: 328-357]
81. Bril F, Kalavalapalli S. Response to Pioglitazone in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With vs Without Type 2 Diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr;16(4):558-566.e2 . doi: 10.1016/j.cgh.2017
82. Sigler MA, Congdon L, Edwards KL. An Evidence-Based Review of Statin Use in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Med Insights Gastroenterol. 2018 Jul 10;11:11795522187875 02. doi: 10.1177/1179552218787502
83. Ishitobi T, Hyogo H, Tokumo H, Arihiro K, Chayama K. Efficacy of probucol for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia: An open-label pilot study. Hepatol Res. 2014 Apr;44(4):429-35. doi: 10.1111/hepr.12135
84. McPherson S, Wilkinson N, Tiniakos D, Wilkinson J , Burt AD, McColl E. A randomised controlled trial of losartan as an anti-fibrotic agent in non-alcoholic steatohepatitis. PLoS One. 2017 Apr 18;12(4):e0175717. doi: 10.1371/journal.pone.0175717
85. Campisciano G, Palmisano S, Cason C, Giuricin M. Gut microbiota characterisation in obese patients before and after bariatric surgery. Benef Microbes. 2018 Apr 25;9(3):367-373. doi: 10.3920/BM2017.0152
86. Del Chierico et al. Gut microbiota profiling of pediatric nonalcoholic fatty liver disease and obese patients unveiled by an integrated meta-omics-based approach. Hepatology, 2017; 65: 451–464
87. De Minicis at al. Dysbiosis contributes to fibrogenesis in the course of chronic liver injury in mice. Hepatology. 2014 May;59(5):1738-49. doi:10.1002/hep.26695.
88. Li Zhiguo et al, Efficacy of polyene phosphatidylcholine in combination with metformin for diabetes complicated with non-alcoholic fatty liver disease, Inner Mongol Journal of Traditional Chinese Medicine, 2013 No. 31
89. Yin et al, Observation for Curative Effect of Essentiale in Treatment of Fatty Liver Caused by Diabetes Mellitus, Med J. Q. ilu 20000; 15:277-278
90. Sun C et al, Clinical observation on polyene phosphatidyl choline and metformin in the treatment of type-2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Clinical Focus. 2008;23:1272–3.